在批次工藝中維生素D3在合成后，首先去除未反應的7-脫氫膽固醇（7-DHC），所獲得的產品可以在沒有進一步純化的情況下用于動物飼料中。然而對于食品和藥物用途，維生素D3必須經過額外的純化結晶步驟以獲得高純度的化合物。 荷蘭Eindhoven University of Technology和奧地利Graz University of Technology的研究者，提出了使用一種新的串聯蒸發結晶裝置對維生素D3進行連續流動結晶，將連續結晶裝置與維生素D3的端到端連續微流合成相結合。 在之前的維生素D3結晶的研究中已經獲知，反應溶劑叔丁基甲基醚是高溶解度的良溶劑，而乙腈是最佳的結晶溶劑。 作者將批次結晶中使用的溶劑置換概念轉移到連續工藝中，該過程包括反應溶劑的蒸發、乙腈的置換和冷卻結晶等步驟。用于溶劑置換和連續流動結晶的裝置如圖1所示。 將含有0.22M維生素D3的叔丁基甲基醚（反應溶劑）溶液通過泵送到混合器中與乙腈混合。其中維生素D3濃度根據7-DHC在光反應中使用的最大溶解度（0.22mol/L）來設定。 溶劑交換步驟在圖2中展示。其裝置由玻璃制成，垂直放置，使用內部熱電偶和外部加熱帶，使溫度保持在40°C，并用真空控制器將壓力保持在280毫巴的恒定壓力下。 由于溶劑的沸點不同，在液滴下落過程中發生選擇性蒸發，使維生素D3留在乙腈中。在下落過程中，液滴周圍形成的圓形蒸汽層增強了這種蒸發，進而增加了交換表面，加強了傳熱和傳質。 研究發現：流速在15mL/h，停留時間1min，冷卻溫度為7°C的參數下，可以獲得非常快速的結晶過程。 在上述標準條件下，研究了不同的溶劑比例三個部分（Permeated，Filtered 和Deposited）的維生素D3含量，其質量平衡均在90%以上（見表1）。 單次循環運行過濾出的乙腈母液中仍然含有維生素D3。因此，作者進行了多次循環運行工藝研究：將上一次循環的乙腈母液用作下一次循環中的進料。將該溶液與新的0.22M維生素D3的叔丁基甲基醚溶液混合。 由于再循環的乙腈母液中含有額外的維生素D3，為了準確了解每個循環中的維生素D3濃度，使用HPLC測量其在乙腈母液中濃度。 如表2所示，每個循環后母液中的維生素D3濃度幾乎保持不變，但高于7℃時維生素D3在乙腈中的溶解度。這是因為直徑小于10μm的顆粒可以通過過濾器，并在高于7℃的環境下重新溶解。 對于起始溶劑混合物為1:3（v/v）比例的混合液，循環后的結晶收率稍有降低；而對于起始溶劑混合物為1:4（v/v）比例的混合液，第二次循環和第三次循環后獲得的結晶收率比第一次循環更高，作者認為是其工藝穩定性的增加。 1:4（v/v）比例的混合液可以得到更多的晶體產率，其原因是通過再循環將額外的維生素D3混合到流入物中，得到了更高的起始濃度。這種濃度的變化使得溶劑混合物中乙腈的比例更高，也提供了更高的過飽和度。 較小的尺寸是因為快速結晶條件，這與較短的晶體生長時間有關。這樣的小晶體在連續流動結晶中是優選的，可以保證流動性并且避免堵塞。此外，過濾器回收操作過程中的一些損壞，可以解釋通過連續過程獲得的顆粒的廣泛分布。 1.作者研究了維生素D3的連續溶劑置換蒸發結晶工藝。 2.開發了單次運行和多次循環運行的工藝參數，可以連續在線獲得維生素D3的固體結晶。
